A piaristák szegedi megtelepítését a városi tanács kezdeményezte. A város főbírájának meghívására az 1719-ben megkötött szerződés alapján az első 3 piarista 1720. július 11-én érkezett a városba. Átvették a városi Szent Dömötör plébániát, de az iskola megnyitására csak 1721 őszén kerülhetett sor 110 tanulóval. A saját rendházat Demka Sándor házfőnök építtette, külön iskolaépületet azonban csak 1732-ben kaptak, addig a katonai kórházban tanítottak.
Az iskola gyors fejlődése megkívánta nagyobb, új épület emelését. 1792-ben a város vezetősége két évfolyamos bölcsészeti képzést csatolt a nagygimnáziumhoz, ezzel lényegében főiskolává, líceummá alakította át. 1850-től 8 osztályos gimnáziumként működött. A 19. század első felében 700–800 volt a tanulók létszáma.
Az 1879. évi árvíz az iskola épületét teljesen tönkretette. Helyére 1885–1887 között a Károlyi család, Schlauch Lőrinc szatmári püspök és a minisztérium támogatásával új rendházat és iskolát épített koraeklektikus stílusban. Az első világháborúig az iskola nagy vonzóerőt jelentett a Délvidék, Bácska és Bánát diákjai számára. Jelentős szerepe volt a magyar nyelv és a nemzeti tudat fejlesztésében a jórészt német ajkúak számára. Mindez megtorpant a trianoni béke által diktált új határok miatt. 1921-ben Szeged egyetemi város lett (a kolozsvári egyetemet költöztették ide), ez újból lendületet adott az iskola életének. A II. világháború utáni fejlődést az 1948-as államosítás szakította félbe a 227. tanév végén. A hatalmas gimnáziumi épületet 1951-től az egyetem természettudományi karának dékáni hivatala és tanszékei használják.
A rendszerváltást követően az épületet a város nem tudta visszaszerezni a piaristák számára, de lehetővé tette, hogy az új Rókusvárosban modern iskolát építhessen a rend, miután 1991 őszétől megnyitotta a Dugonics András Gimnáziumot ideiglenesen a minoriták kolostorában és konténerekben. 1999-re elké-
szült a „külvárosban” a Golda János tervezte új iskolaépület, majd 2001-re megépült az iskola saját temploma is.
A szegedi iskola kultúrtörténeti jelentőségét igazolja számos kiváló tanára és nevezetes tanítványa, mint Bálint Sándor, Bibó István, Czapik Gyula érsek, Paskai László bíboros-érsek, Gyulai Endre püspök, Schlauch Lőrinc bíboros püspök, Tömörkény István író, Sőtér István író, Klauzál Gábor miniszter. Egy örökségként kapott épületben a rend 1992-ben Sík Sándor Egyetemi Szakkollégiumot alapított az egyházi iskolákban végzett egyetemisták számára.
